本周创新药获批、NDA和IND，全球创新药NDA、III期临床汇总

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       国内创新药获批

1、博锐生物：泽贝妥单抗注射液作用机制：抗CD20单抗适应症：B细胞淋巴瘤5月17日，NMPA批准博锐生物申报的泽贝妥单抗注射液（商品名：安瑞昔）上市，用于与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）联合治疗CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤。泽贝妥单抗（HS006）是一种抗CD20人-鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性地与B细胞表面CD20抗原结合，并通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）等清除B细胞。3期临床研究显示，泽贝妥单抗联合CHOP治疗DLBCL初治患者，在客观缓解率（ORR）上非劣于R-CHOP（利妥昔单抗+CHOP）方案，且在治疗结束时完全缓解（CR）率显著更高；在长期生存获益上，泽贝妥单抗组的1年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）呈现出显著优于对照组的趋势；在生发中心B细胞样和骨髓未受累两个亚型人群中，泽贝妥单抗组的完全缓解率均显著更高，1年PFS和OS也有显著优于对照组的趋势。2、圣和药业：奥磷布韦片作用机制：NS5B抑制剂适应症：丙肝5月17日，圣和药业的奥磷布韦片按照优先审评审批程序获得NMPA批准上市。奥磷布韦片是国内首个拥有自主知识产权的NS5B抑制剂，属于泛基因型慢性丙肝治疗直接抗病毒药物（Direct antiviral agent, DAA），与盐酸达拉他韦联用，治疗初治或干扰素经治的泛基因型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代偿性肝硬化。III临床试验显示：（1）在治疗期第4周时，92%的受试者获得了RVR4（治疗4周时HCV RNA低于最低定量下限的受试者比例）；在治疗期结束（第12周）时，100%的受试者获得了ETVR（治疗12周时HCV RNA低于最低定量下限的受试者比例）；（2）在治疗结束后第4周时，98%的受试者获得了SVR4。在治疗结束后第12周时，98%的受试者获得了SVR12，其中GT3型受试者SVR12为95%(GT3a SVR12 94%,GT3b SVR12 100%)。治疗结束后第24周时，在治疗结束后12周基础上未新增复发受试者。3、中慧生物：四价流感病毒亚单位疫苗作用机制：——适应症：流感5月17日，中慧生物的四价流感病毒亚单位疫苗获得NMPA批准上市。该款疫苗是我国首款四价流感病毒亚单位疫苗，属预防用生物制品1类新药，用于预防由甲型H1N1和H3N2与乙型BV和BY四种流感病毒引起的流行性感冒，适用于3岁及以上人群。该疫苗仅提取有效抗原，具有纯度高、接种副反应低、安全性好、保护全面的特点；临床试验结果全部达到临床终点，并发布于国际权威期刊Vaccine，且分别被《中国流感疫苗预防接种技术指南（2021-2022）》和《中国流感疫苗预防接种技术指南（2022-2023）》所引用。4、卫材：吡仑帕奈口服混悬液作用机制：AMPA receptor拮抗剂适应症：癫痫5月17日，卫材吡仑帕奈口服混悬液获批上市，用于治疗成人和4岁及以上儿童癫痫部分性发作（伴有或不伴有继发全面性发作）的治疗。本次批准是吡仑帕奈口服混悬液在中国的首次获批上市。吡仑帕奈是一款高度选择性非竞争性AMPA型受体拮抗剂，通过与突触后膜上的AMPA受体非竞争性结合，抑制谷氨酸诱导的过度神经传递，从而发挥抗癫痫作用。2020年1月，吡仑帕奈片在中国上市，用于加用治疗12岁及以上癫痫患者的部分性癫痫发作（伴或不伴继发性全面性癫痫发作）。2021年7月，吡仑帕奈片在中国获批新适应症，用于成人和4岁及以上儿童癫痫部分性发作（伴有或不伴有继发全面性发作）的治疗。本次获批主要适用于吞咽障碍和儿科患者，在一项全球开放性3期临床研究中 ，在4~12岁以下部分性癫痫发作或原发性全身强直阵挛性癫痫发作（PGTCS）控制不佳的儿童癫痫患者中，评估了吡仑帕奈口服混悬液作为辅助治疗药物的安全性、耐受性和暴露疗效关系。结果显示，吡仑帕奈口服混悬液的疗效与在12岁及以上患者观察到的相似，未发现新的安全信号。

      国内创新药NDA

1、葛蓝新通：甲磺酸帕拉德福韦片

作用机制：HBV polymerase抑制剂

适应症：HBV感染

5月16日，西安葛蓝新通的甲磺酸帕拉德福韦片的上市申请（NDA）已被CDE受理。帕拉德福韦是一款采用HepDirectTM前药技术开发的阿德福韦（PMEA）的前药。该药提高了抗病毒效率，抗耐药性也更强，同时还解决了阿德福韦酯肾毒性大的问题。该药物是新通药物子公司凯华公司于2011年1月从LGND授权引进而来。II期临床研究显示：接受帕拉德福韦患者的HBV DNA下降量、HBeAg血清水平等指标非劣效于替诺福韦。

       国内创新药IND

1、阿斯利康：AZD5863作用机制：抗CD3/CLDN 18.2双抗适应症：肿瘤5月16日，阿斯利康的AZD5863的研究性新药申请（IND）获CDE受理。AZD5863是一款靶向CD3/CLDN 18.2的全人源双特异性抗体，其采用了二价高亲和力抗CLDN 18.2和单价低亲和力抗CD3的结构，在保证高杀伤活性的同时，降低产生细胞因子风暴的风险。临床前研究显示，AZD5863不但对CLDN 18.2阳性的胃癌有显著效用，还对胰腺癌和CLDN 18.2突变的胃癌有很好的效用。2、标新生物：GT929胶囊作用机制：靶向IKZF1/3分子胶适应症：恶性血液肿瘤5月16日，标新生物的GT929胶囊的IND获CDE受理。GT929是一款靶向IKZF1/3靶点的分子胶，在弥漫大B细胞淋巴瘤动物模型中显示了极佳的效果。标新生物是一家专注于研发口服蛋白降解小分子药物的生物医药公司，成立于2020年2月。公司拥有自主知识产权的分子胶降解剂（GLUE）和双机制降解剂（GLUETAC）开发平台，具备独具特色的差异化技术路线和发展战略。公司现已自主建立人工智能虚拟筛选平台、体外药效筛选平台、药代动力学平台、蛋白质组学平台以及肿瘤动物药效模型平台，实现了完备的全流程药物研发体系建设。标新生物自从2021年3月正式运营以来，成功推动首个候选药物进入临床试验，充分验证和体现了GLUETACS™平台快速发现候选药物和管线推进的能力。3、BMS：CC-99282胶囊作用机制：靶向CRBN /IKZF1 /IKZF3分子胶适应症：淋巴瘤5月16日，百时美施贵宝的CC-99282胶囊的IND获CDE受理。CC-99282是一款IKZF1/3降解剂，正在被开发治疗淋巴瘤。在一项在复发性/难治性（R/R）NHL 患者中开展的研究显示，CC-99282表现出良好的安全性特征，严重发热性中性粒细胞减少的发生率较低。单药治疗还使既往接受过大量治疗的患者的 ORR 达到42%，其结果与循环肿瘤DNA减少相关。4、银诺生物：苏帕鲁肽注射液作用机制：GLP-1受体激动剂适应症：非酒精性脂肪肝5月16日，银诺生物的苏帕鲁肽注射液的IND获CDE受理。苏帕鲁肽是一个GLP-1与免疫球蛋白的FC片段融合形成的融合蛋白，它克服了GLP-1分子量小、半衰期短的特点，在体内形成一个非常稳定的结构。它能够使得GLP-1多肽药物在体内结构更加稳定，药效更强。苏帕鲁肽是我国首个国产自主知识产权的人源化长效GLP-1受体激动剂，能促进胰岛素的分泌，促进胰岛 β 细胞再生，提升胰岛 β 细胞质量，是具有标本兼治潜力的治疗手段。目前，银诺医药正对苏帕鲁肽在2型糖尿病(T2DM)，肥胖和NASH等代谢病领域开展积极的研发布局。临床前研究中，苏帕鲁肽显示明显的改善肝脏脂肪变性和减少炎症的作用。在T2DM临床研究中，针对NAFLD患者人群的亚组分析发现，苏帕鲁肽在降低空腹血糖、降低体重、降低血脂、提高糖耐量、增加胰岛素敏感性的同时也能改善脂肪肝。目前，公司已完成针对T2DM的两项3期临床研究24周双盲治疗期的主要疗效终点评估，结果显示：苏帕鲁肽的糖化血红蛋白相对基线降低可达2.1%，显著优于安慰剂组（P<0.001）, 且安全性和耐受性良好，低血糖发生率低于2%。此外，已获得2型糖尿病适应症三期临床研究24周双盲期疗效终点。研究显示：苏帕鲁肽可以有效降低在饮食和运动干预后血糖控制不佳的2型糖尿病患者的血糖。5、上海医药：SPH7050颗粒作用机制：LANCL2 激动剂适应症：肠炎5月16日，上海医药的SPH7050颗粒的IND获CDE受理。SPH7050是上海医药自主研发的化药1类小分子创新药，拥有完全知识产权。能抑制胃肠道的炎症反应和激活胃肠道的调节反应，显著改善肠炎。LANCL2在免疫调节过程中起着重要作用，通过激活LANCL2通路并调节免疫细胞中免疫和代谢信号之间的相互作用，从而减少关键炎症介质的产生，增加炎症部位内调节性T细胞（Treg）产生的抗炎标记物。6、宇耀生物：YY201片作用机制：STAT3抑制剂适应症：肿瘤5月16日，宇耀生物的YY201片的IND获CDE受理。YY201是宇耀生物自主研发的一款靶向STAT3双磷酸化位点抑制剂，通过与STAT3直接结合，抑制STAT3Tyr705和STAT3Ser727双位点磷酸化，从而抑制STAT3功能和阻断下游信号传递，发挥抑制肿瘤作用。临床前研究数据表明，YY201与STAT3蛋白的平均结合KD值为2.27nM，在多种晚期实体肿瘤和恶性血液肿瘤细胞系中IC50在0.001 μM~0.01 μM之间，在多个体内肿瘤模型中的起效剂量低至1 mg/kg，并能达至肿瘤的完全消退。药物代谢研究和毒理研究也提示YY201具有良好的药物代谢性质和较大的安全窗口，使之有望成为多种肿瘤的有效治疗药物。7、强生：HMR59玻璃体内注射液作用机制：sCD59基因疗法适应症：sCD595月17日，强生的HMR59玻璃体内注射液的IND获CDE受理。HMR59是强生旗下杨森公司由Hemera引进，是一款以AAV为载体、单次给药的、玻璃体腔注射的、递送可溶性CD59基因（sCD59）的基因疗法，通过使视网膜细胞表达可溶性CD59，从而保持地理萎缩患者的视力。地理萎缩是年龄相关的黄斑变性（AMD）的晚期严重类型。HMR59基因疗法可提高视网膜细胞制造可溶性CD59的能力，防止视网膜的损害，保护视力。8、先声药业/Idorsia：盐酸Daridorexant片作用机制：食欲素受体拮抗剂适应症：睡眠障碍5月17日，先声药业/Idorsia的盐酸Daridorexant片的IND获CDE受理。Daridorexant是一种双重食欲素受体拮抗剂，可阻断促进觉醒的神经肽食欲素（食欲素A和食欲素B），与一般通过镇静大脑来诱导睡眠不同，该药仅阻断食欲素受体的启动。Daridorexant减少唤醒驱动，诱导睡眠发生，而不改变睡眠阶段的比例。目前已在美国和欧盟获批。2022年11月，先声药业与Idorsia签订独家授权协议，获得Daridorexant在大中华地区开发及商业化的独家权利。三期临床数据表明，在治疗的第1个月及第3个月，Daridorexant较安慰剂显着改善入睡、睡眠维持及自我报告的总睡眠时间。在所有治疗组中，睡眠阶段的比例保持不变，显著区分于苯二氮卓受体激动剂所报告的结果。Daridorexant能同时改善慢性失眠障碍成年人群的夜间睡眠和日间功能。9、勃林格殷格翰：BI 764532 输注用浓缩粉末作用机制：靶向DLL3/CD3双抗适应症：肿瘤5月18日，勃林格殷格翰的BI 764532 输注用浓缩粉末的IND获CDE受理。BI764532是由BI开发的DLL3×CD3的双抗，临床前试验显示该候选药物在体内具有肿瘤抑制活性，该药物可以诱导DLL3依赖的T细胞定向裂解肿瘤细胞，并募集T细胞到冷肿瘤组织使肿瘤消退；此外，临床前试验还检测到PD-1、PD-L1和LAG-3的上调。10、道尔生物：注射用DR10624作用机制：靶向FGF21/ GCGR/ GLP-1R三抗适应症：代谢障碍5月18日，华东医药控股子公司浙江道尔生物的注射用DR10624的IND获CDE受理。DR10624是由道尔生物基于其自主研发的MultipleBody平台技术开发出的全球首创具有三重激动活性，同时靶向GLP-1受体(GLP-1R)、GCG受体(GCGR)和FGFR1c/Klothoβ(FGF21R）的Fc融合蛋白药物。它的优势在于：（1）具有的GLP-1R激动活性，通过刺激胰岛素分泌及提高胰岛素敏感性来降低血糖，并通过抑制食欲来降低体重；（2）具有GCGR激动活性，通过增加能量消耗及诱导产热来减轻体重；（3）具有FGF21R激动活性，通过改善胰岛素敏感性、增加能量消耗和脂肪分解来降低血糖和脂质含量。DR10624通过同时调节这三个受体介导的信号通路，发挥协同作用，从而达到降低血糖、减重降脂的作用。DR10624是全球第一个进入临床研究，同时靶向GLP-1R、GCGR和FGF21R的长效（临床拟每周使用一次）三靶点激动剂，此前已获FDA批准进行I期临床，潜在的适应症为糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等。2022年6月，公司宣布DR10624完成了I期临床试验的首例受试者给药。11、原启生物：靶向GPRC5D嵌合抗原受体自体T细胞注射液作用机制：靶向GPRC5D CAR-T适应症：肿瘤5月19日，原启生物的靶向GPRC5D嵌合抗原受体自体T细胞注射液（OriCAR-017）的IND获CDE受理。原启生物的OriCAR-017在国内目前处于领先地位，且在2022年10月份获得FDA的孤儿药资格认定。根据公布的数据，在剂量递升的Ⅰ期临床中，结果显示：在疗效方面，OriCAR-017治疗的客观缓解率（ORR）为100%，完全缓解/严格意义的完全缓解（CR/sCR）率为60%。既往接受过抗BCMA CAR-T治疗的5例患者可进行疗效评估，2例达到sCR，2例达到VGPR，1例达到PR。在安全性方面，未出现剂量限制性毒性。最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）为中性粒细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、淋巴细胞减少症和贫血。未报告神经系统毒性。所有患者均出现细胞因子释放综合征（CRS），有9例等级为1级，1例等级为2级。

       国外创新药IND

1、恒瑞/Elevar：卡瑞利珠单抗

作用机制：抗PD-1单抗

适应症：肿瘤

5月17日，恒瑞医药合作伙伴Elevar宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了新药申请（NDA），将卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）与阿帕替尼（VEGFR2抑制剂）联用，一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）患者。早在2023年1月，该联合疗法即“双艾”方案，已正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于晚期肝细胞癌的一线治疗。这是中国首个获批的用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合。

本次上市申请主要是基于III期CARES 310研究试验数据，结果显示：（1）瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs. 索拉非尼的中位OS分别为22.1、15.2个月，HR为0.62[95% CI 0.49-0.80]，单侧p值<0.0001。（2）卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs. 索拉非尼的中位PFS为5.6个月 vs. 3.7个月，HR为0.52[95% CI 0.41-0.65]，单侧p值<0.0001。（3）经确认的双艾方案的mTTR仅为1.9个月，ORR为25.4%（RECIST v1.1）和33.1%（mRECIST），靶病灶缩小率高达72.8%，PD率为16.2%，中位DOR为14.8个月（RECIST v1.1）和12.1个月（mRECIST）。CARES-310研究是迄今首个，且唯一达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双终点的免疫检查点抑制剂联合小分子TKI药物，一线治疗晚期HCC的全球Ⅲ期研究，有望开启肝癌一线治疗新格局。

全球III期临床汇总

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